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自身免疫性脑炎诊断标准和排除标准解读
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自身免疫性脑炎诊断标准和排除标准解读

自身免疫性脑炎诊断标准和排除标准解读

    关于自身免疫性脑炎的临床诊断标准

    近期Lancet Neuroloy发表了自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准,该标准提出自身免疫性脑炎的诊断可分为3级:可能(possible)、拟诊(probable)和确诊(definite),前两者不依赖于自身抗体检测结果,而确诊一般需要抗体检测为阳性。每一级别诊断都需要若干证据支持点和排除点。确诊自身免疫性边缘系统脑炎和可能的自身免疫性脑炎的诊断标准分别见表1,2。

    表1  确诊自身免疫性边缘系统脑炎诊断标准

    Tab 1 The diagnostic criteria of definite autoimmune limbic encephalitis

    必须同时满足以下4项标准:

    1、亚急性起病(3个月之内病情快速进展),症状表现为工作记忆(近事记忆)障碍、癫痫发作或精神症状,提示边缘系统受累

    2、双侧局限于颞叶内侧的T2加权FLAIR像的异常信号(或脑FDG-PET异常)

    3、至少具有其中1项:①脑脊液细胞数增多(白细胞数>5/mm3);②脑电图显示颞叶痫性放点或慢波活动

    4、排除其他可能的病因

    注:如果具有神经元胞膜、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体阳性,并可排除其他可能的病因者可直接确诊为自身免疫性边缘系统脑炎,而不必强调符合1~3项

    表2  可能的自身免疫性脑炎诊断标准

    Tab 2 The diagnostic criteria of possible autoimmune encephalitis

    必须同时满足以下3项标准:

    1、亚急性起病(3个月之内病情快速进展),表现为近事记忆障碍、意识状态改变或精神症状

    2、至少具有其中1项:①新发中枢神经系统局灶病变的证据;②无法用已知癫痫病因解释的癫痫发作;③脑脊液细胞数增多(白细胞数>5/mm3);④MRI提示为脑炎改变(大多局限于一侧或双侧颞叶内侧的T2加权FLAIR高信号,或者符合脱髓鞘或炎症改变的,累及灰质、白质或两者均有的多发病灶)

    3、排除其他可能的病因

    确诊这一级别中,唯一不依赖于自身抗体检测而可进行确诊的是自身免疫性边缘系统脑炎。但值得强调的是,在确诊自身免疫性边缘系统脑炎时,影像学表现需要符合双侧的颞叶内侧受累表现而非单侧,这与单纯疱疹病毒性脑炎、胶质瘤、颞叶癫痫患者可出现一侧颞叶内侧异常信号相鉴别。

    可能的自身免疫性脑炎的诊断需要强调的是排除其他原因。在一个疾病新发现和认识阶段可能存在过度诊断的问题。因此在自身免疫性脑炎诊断中更应谨慎,避免泛化,不仅应符合阳性症状、体征和实验室证据,还需仔细排除与这些表现重叠或类似的其他疾病。此外,该诊断指南仅适用于成年人,尚不完全适用于患儿。

    抗NMDAR 脑炎

    抗NMDAR 脑炎的诊断标准分为拟诊和确诊两个级别(表3)。其诊断是基于该病特有的症状群、辅助检查及自身抗体检测和肿瘤证据的支持。抗NMDAR 脑炎被单独列为独立的诊断而未纳入自身免疫性边缘系统脑炎的可能原因有:①抗NMDAR 脑炎有着除边缘系统脑炎典型临床表现以外的其他较为特征性的表现,如口面部的不自主运动、言语障碍、自主神经功能障碍和中枢性通气不足;②尽管无法确切统计各种类型自身免疫性脑炎的发病率,但从目前资料看抗NMDAR 脑炎病例数远高于其他类型自身免疫性脑炎;③抗NMDAR 脑炎与畸胎瘤存在明确的关联性;④抗NMDAR 脑炎的MRI 表现往往为皮质或皮质下非特异性信号异常,且阳性率低,而双侧边缘系统受累的影像学证据则是临床确诊自身免疫性边缘系统脑炎的必要条件。

    综上原因,抗NMDAR 脑炎目前采用独立于自身免疫性边缘系统脑炎的疾病诊断标准。值得注意的是,抗NMDAR 脑炎的诊断标准中并未将近事记忆障碍列入临床主征,这是因为对于那些存在精神症状或儿童病例难以评估记忆障碍。但作为该病较为常见的症状,记忆障碍往往可通过询问病史获得。因此可考虑把近事记忆障碍纳入诊断标准,但需积累进一步的临床证据。

    表3  抗NMDAR 脑炎诊断标准

    Tab 3 The diagnostic criteria of anti-NMDA receptor encephalitis

    拟诊为抗NMDAR脑炎(The  diagnostic criteria of probable anti-NMDA receptor encephalitis)

    必须同时满足以下3项标准可诊断:

    1、快速起病(病程<3个月),临床表现具备其中6项主要症状中的至少4项:①异常行为(精神症状)或认知功能障碍;②语言功能障碍(连续的无法被打断的强制言语,言语减少、缄默);③癫痫发作;④运动障碍、异动症或肌强直/异常姿势;⑤意识水平下降;⑥自主神经功能障碍或中枢性通气不足

    2、至少有其中1项辅助检查的异常发现:①异常脑电图(局灶性或弥漫性慢波或节律失常、痫样放点或异常δ刷;②脑脊液细胞数增多或出现寡克隆带

    3、可排除其他可能的病因

    注:如伴发畸胎瘤则只需要满足6项主要症状中的至少3项即可诊断

    确诊为抗NMDAR脑炎(The  diagnostic criteria of definite anti-NMDA receptor encephalitis)

    临床表现上出现前述6项症状中1项或多项,且抗NMDAR(GluN1亚基)IgG抗体阳性;排除其他可能病因即可诊断

    注:抗体检测应包括脑脊液,如仅有血清样本,血清检测抗体阳性后需再做验证检测方可认为自身抗体结果阳性

    自身抗体阴性的自身免疫性脑炎

    临床上存在符合“可能的自身免疫性脑炎”诊断标准的病例,是针对采用基于转染细胞免疫荧光法(cell-based assay, CBA)检测自身抗体为阴性的情况。对于这类情况而言,自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准提出“自身抗体阴性但拟诊为自身免疫性脑炎”的诊断标准,见表4。可能的自身免疫性脑炎与自身抗体阴性的拟诊为自身免疫性脑炎的区别在于:①两者诊断级别不一样,后者属于拟诊级别,需要掌握更严格的支持和排除证据后方可诊断;②前者是在抗体检测尚未进行时即可作出的诊断,而后者必须在已知自身抗体检测结果阴性的情况下诊断;③后者还需排除其他容易与之混淆的自身免疫性脑炎综合征。

    此外,自身免疫脑炎临床诊断标准及排除标准建议将自身抗体阴性的自身免疫性脑炎患者的脑脊液和血清标本进一步送至可进行脑片或原代海马神经元免疫检测的实验室,以发现是否存在其他未知自身抗体,从而为诊断提供佐证和发现新抗体。除抗体检测外,需要进行有重点的肿瘤筛查,发现肿瘤有助于支持自身免疫性脑炎的诊断,如年轻女性发现畸胎瘤则支持抗NMDAR 抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断。

    表4  自身抗体阴性但拟诊为自身免疫性脑炎诊断标准

    Tab 4 Thediagnostic criteria of autoantibody-negative but probable autoimmuneencephalitis

    必须同时满足以下4项标准:

    1、亚急性起病(3个月之内病情快速进展),症状表现为近事记忆障碍、意识状态改变或精神症状

    2、排除其他病因明确的自身免疫性脑炎综合征(如典型的边缘系统脑炎、急性散播性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎)的诊断

    3、血清和脑脊液中未检测到特征性肿瘤神经元抗体和已知的自身免疫性脑炎抗体,并伴有3项中的2项:①有自身免疫性脑炎的异常表现;②脑脊液细胞数增多和(或)出现脑脊液特异性寡克隆带/脑脊液IgG指数升高;③脑组织火箭显示炎症浸润,且排除肿瘤等其他疾病

    4、排除其他可能的病因

    注:对其中第3项,部分遗传性线粒体疾病和代谢性疾病中可有类似改变,应予注意

    实验室辅助检查对自身免疫性脑炎诊断的意义

    自身抗体检测

    此次推出的自身免疫性脑炎诊断标准,强调了自身抗体检测的重要性。原因有:①自身抗体阳性有助于对一些症状不完全符合临床诊断标准甚至不典型症状病例进行确诊;②自身抗体可以分为抗胞内抗原和抗胞膜或突触蛋白抗原的抗体,这两类自身抗体对于提示合并肿瘤情况、合并何种类型肿瘤、判断治疗效果和预后有着重要的价值。

    血清和脑脊液自身抗体检测的敏感度与特异度

    目前普遍使用的CBA 方法检测自身抗体尚存在一些不足。综合两个独立研究小组的结果,采用CBA 法检测脑脊液自身抗体诊断抗NMDAR 脑炎的敏感度和特异度分别为98.5% 和100%,而血清抗体检测的敏感度和特异度分别为85.5% 和98.2%。因此,无论是敏感度还是特异度,脑脊液检测均优于血清。自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准认为至少在确诊抗NMDAR 脑炎时脑脊液抗体检测和脑脊液抗体阳性的重要性。如果仅有血清标本,建议血清检测抗体阳性后,需进一步将血清与大鼠脑片或原代海马神经元孵育,结果阳性仍可诊断。也需强调抗体检测结果需密切结合临床。对其他自身免疫脑炎抗体而言是否用脑脊液优于用血清检测尚无定论。如有条件,对怀疑自身免疫性脑炎的患者建议同时送检脑脊液和血清,以提高自身抗体检测的敏感度和特异度。

    结语

    任何一个诊断标准都存在优缺点。诊断标准的敏感度和特异度如何,一定需要临床实践的验证。在自身免疫性脑炎领域,目前中国仍处于临床研究的初期,自身免疫性脑炎临床诊断标准及排除标准提出有利于提高中国自身免疫性脑炎诊治水平。由于中国在脑炎病毒病原学检测方面的严重滞后,导致病毒性脑炎与自身免疫性脑炎,特别是与自身抗体阴性的自身免疫性脑炎的鉴别仍是难点。同时,在新的脑抗体的发现和鉴定、发病机制探索以及优化治疗方案等方面仍与国际上存在较大差距。随着中国学者对自身免疫性脑炎的认识不断提高、研究进一步深入,期待不久将来在这个新兴领域中有中国的发现、中国的标准和中国的声音。

    摘自 《中国临床神经科学》 2016 年第 24 卷第3 期